Lucrezia Borgia je bila članica zloglasne družine Borgia, ki je v renesančni Italiji uživala veliko politično moč. Bila je nezakonska hči papeža Aleksandra VI in sestra Cesareja Borgie, znanega po svojih političnih spletkah in korupciji. Družina naj bi pridobila velik del svoje moči z zastrupitvijo svojih sovražnikov, pri čemer naj bi bila Lucrezia Borgia ključna pri tej dejavnosti, vendar za to trditev ni konkretne zgodovinske podpore. Lucrezia Borgia je bila zagotovo pišunka, ki sta jo njen oče in brat uporabljala za pridobitev politične prednosti, vendar je bila to večinoma dosežena s poročnimi posli in ne z umorom.
Lucrezia se je rodila 18. aprila 1480. Njena družina jo je začela uporabljati kot politično orodje zgodaj v njenem življenju, saj je bila dvakrat zaročena, preden se je pri 13 letih poročila z Giovannijem Sforzo, gospodom iz Pesara in dedičem močne družine. . Po poročni pogodbi naj bi Lucrezia Borgia ostala v Rimu še eno leto po slovesnosti, do takrat pa zakon ne bi smel zaužiti.
Ko se je končno pridružila Giovanniju v Pesaru, se je Lucrezia v novem mestu znašla nesrečna, njen oče pa je hkrati začel dvomiti v Giovannijevo sposobnost povečati moč Borgijevih. Leta 1497 sta Giovanni in Lucrezia obiskala Rim, Lucrezia pa se ni želela vrniti z možem v Pesaro. Aleksander VI je zato začel ločitveni postopek. Razlog za ločitev je bil ne-konzumacija in Giovanni je bil na svojo žalost prisiljen podpisati dokumente, ki potrjujejo njegovo nemoč. V svoji jezi je Lucrezio Borgio obtožil incesta z očetom, predlog, ki se je kmalu razširil na dva njena brata, Cesareja in Juana.
Med ločitvijo je Lucrezia Borgia živela v samostanu San Sisto v Rimu, kamor je pobegnila, ne da bi povedala svoji družini. Pojavile so se govorice, da je bila Lucrezijina osamitev posledica nosečnosti, ki jo je želela skriti, čeprav ta teorija ni bila nikoli potrjena. Oče njenega otroka naj bi bil Aleksandrov sel Pedro Calderon. K govoricam je prispevalo dejstvo, da je bil Calderon umorjen kmalu po tem škandalu.
Približno v tem času se je pojavil dojenček Borgia sumljivega porekla, po imenu Giovanni, leta 1501 pa sta bili izdani dve papeški buli ali dekreti glede njegove identitete. Prvi je trdil, da je bil Cesarejev nezakonski otrok iz predzakonske zveze, drugi pa ga je imenoval za Aleksandrovega sina. Do danes nihče ne ve otrokovega pravega starševstva.
Lucrezia Borgia se je drugič poročila leta 1498, tokrat z Alfonzom Aragonskim, vojvodo Bisceglie. Tako kot njenega prvega moža so tudi Alfonsa izbrali Lucrezijini sorodniki zaradi političnih povezav, ki jih ponuja sindikat. Za razliko od prvega zakona pa je bil Lucrezijin zakon z Alfonsom srečen in sta razvila pristno ljubezen drug do drugega. Par je imel otroka Rodriga, ki je umrl leta 1512 v starosti 13 let.
Alfonso je, tako kot Giovanni pred njim, sčasoma postal politično neuporaben za Borgie. Alfonsa je neke noči leta 1500 na stopnicah sv. Petra napadla velika skupina moških. Zaradi napada, ki ga je verjetno organiziral Cesare, je skoraj umrl in je priklenjen na posteljo. Lucrezia in njena svakinja sta pridno negovali Alfonsa, vendar ga je Cesare uspel najti samega v svoji sobi in ga pokončal z zadavljenjem. Lucrezia je bila zlomljena zaradi smrti svojega drugega moža.
Lucreziina tretja in zadnja poroka je bila z Alphonsom d’Estejem, princem in pozneje vojvodo Ferrara. Kot vojvodinja Ferrara si je Lucrezia Borgia prislužila ljubezen svojih ljudi in njen ugled je bil dejansko odkupljen, čeprav so se ljudje še naprej spominjali bolj senzacionalnih zgodb o njej po njeni smrti. Njeno vzorno obnašanje kot vojvodinja ji je omogočilo, da je preživela propad svoje družine po smrti papeža Aleksandra VI. Lucrezia in Alphonso sta imela šest otrok, od katerih so štirje preživeli v odrasli dobi. Sama Lucrezia je umrla nekaj dni po težki nosečnosti, 24. junija 1519.
Lucrezia Borgia je med poroko z vojvodo Ferrara imela tudi afero s pesnikom Pietrom Bembo, s katerim si je izmenjevala pisma in poezijo tudi mimo trajanja njune ljubezenske zveze. Kljub temu, da je umrla kot pobožna in ljubljena vojvodinja, se je Lucrezia Borgia zapisala v zgodovino kot ena najbolj razvpitih iz klana Borgia. Številni nedavni zgodovinarji so poskušali popraviti stanje.