Bolečina je ena najtežjih besed za opredelitev. Lahko se pojavi s številnimi občutki – bolečino, pekoč občutek, trganje, zbadanje – in v različnih stopnjah resnosti, toda ena značilnost, s katero se lahko vsi strinjajo, je, da je bolečina neprijetna. V mnogih primerih je mogoče vsaj utemeljeno ugibati o izvoru bolečine. Lokalizacija nekaterih vrst, kot so bolečine v sklepih, pa lahko oteži identifikacijo. Poleg tega mnoga stanja povzročajo splošno vrsto bolečine, ki se sprva morda zdi neprepoznavna. Bolezni, ki lahko povzročijo nepojasnjeno bolečino, vključujejo disfunkcijo živcev, avtoimunsko motnjo, pomanjkanje hranil in somatoformno bolečino ali druge psihološke vire.
Vnetne bolezni, zlasti okoli kosti in sklepov, lahko povzročijo otekanje in draženje. Ker se te bolezni pojavljajo v telesu, se lahko bolečina sprva zdi nepojasnjena. Takšno vnetje je pogosto posledica manjše poškodbe ali okužbe. S tem povezane bolečine se lahko razširijo vzdolž kosti, zaradi česar je težko najti vir bolečine, kar vodi do navidezno nepojasnjene bolečine.
Nekatere motnje, kot so avtoimunske bolezni in rak, lahko uničijo tudi občutljive notranje strukture. V prvem primeru stanja, kot je lupus, obrambnim belim krvnim celicam telesa otežijo razlikovanje med škodljivimi snovmi in normalnimi telesnimi tkivi. Posledično imunski sistem dejansko napade telo, kar bo verjetno povzročilo bolečino. Rakave celice imajo podoben škodljiv učinek na zdrava tkiva, zlasti ko se bolezen širi in napada različna področja telesa. V teh resnih stanjih je lahko tarča vse, od žlez do krvnih žil, za telo pa se ustvari cel niz zapletov, vključno z nepojasnjeno bolečino.
Drug pomemben vir bolečine v odsotnosti očitnega vzroka je okvara živcev. Živčni končiči se lahko napačno vžgejo in povzročijo naknadno mravljinčenje ali pekoč občutek. To občasno nelagodje se lahko pojavi kjer koli na telesu in se lahko poslabša ponoči ali ob dotiku. Osnovna stanja, kot so sladkorna bolezen, celiakija in avtoimunske motnje, lahko povzročijo poškodbe živcev. V nekaterih primerih natančni vzroki teh stanj niso znani.
Če telesu prikrajšamo esencialne hranilne snovi, lahko oslabimo tudi različna področja, kar vodi do navidez nepojasnjene bolečine. Pomanjkanje vitamina D lahko na primer naredi kosti krhke in bolj dovzetne za obrabo in s tem povezane bolečine. Druge pomanjkljivosti lahko vplivajo na mišice in kožo.
Eden najbolj skrivnostnih in najbolj obremenjenih telesnih organov, možgani, so na koncu odgovorni za vso bolečino, bodisi razloženo bolečino ali nepojasnjeno bolečino. Ta organ pošilja in sprejema signale, ki jih telo prepozna kot bolečino. Včasih lahko možgani te signale pošljejo po naključju, čeprav je natančen razlog za ta odziv večinoma skrivnost. Fibromialgija je eno stanje, za katerega se domneva, da ga deloma povzročajo občutljivi receptorji za bolečino v možganih, zanj pa je značilna izjemna utrujenost in bolečina po pritisku. Poleg tega lahko nekateri psihološki dejavniki, kot sta stres in depresija, spremenijo kemijo možganov in prispevajo k bolečinam, bolečinam in splošnemu slabemu počutju.