Zaspanost se običajno šteje za najpogostejši od vseh neželenih učinkov antihistaminikov. Večina antihistaminskih zdravil, od katerih je veliko na voljo v prosti prodaji, lahko povzroči, da se oseba počuti zelo zaspano. Poleg zaspanosti lahko antihistaminiki povzročijo tudi težave z uriniranjem ter suha usta in oči. Te neželene učinke pogosteje povzročajo starejši antihistaminiki, ki jih pogosto imenujemo antihistaminiki prve generacije. Mnogi ljudje, ki jemljejo antihistaminike druge in tretje generacije, sploh ne občutijo stranskih učinkov antihistaminikov.
Antihistaminiki morda ne vplivajo na vse osebe na enak način in nekateri ljudje so po naravi bolj občutljivi nanje kot drugi. Ljudje, ki so izjemno občutljivi na antihistaminike, morajo biti pri jemanju previdni. Ljudje, ki imajo pogosto neželene učinke antihistaminikov, se morajo običajno izogibati vožnji in upravljanju težkih strojev. Uporaba alkohola in antihistaminikov se običajno ne mešata dobro, ker lahko alkohol poslabša zaspanost osebe, ko jemlje antihistaminike. Večina zdravnikov pacientom pove, naj vzamejo antihistaminike pred spanjem in ne čez dan, še posebej, če so njihovi bolniki občutljivi na zdravila.
Nekateri ljudje bi se morali izogibati uporabi antihistaminikov, razen če jih zdravniki ne predpišejo. Antihistaminiki se niso izkazali za varne za uporabo pri nosečnicah, zato jih zdravniki običajno odsvetujejo svojim nosečnicam. Moški, ki trpijo zaradi povečane prostate, se bodo morda morali izogibati uporabi antihistaminikov, razen če jih zdravniki priporočajo. Ljudje, ki nagnjeni k zadrževanju urina, se bodo morda morali izogibati tudi antihistaminikom, ker zdravilo samo po sebi povzroča zadrževanje urina in bi lahko poslabšalo simptome osebe, če že ima to težavo. Zdravniki otrokom občasno predpisujejo antihistaminike, vendar to običajno počnejo zelo previdno; antihistaminiki se morda sploh ne predpisujejo dojenčkom in malčkom.
Kljub možnim stranskim učinkom antihistaminikov, ki jih imajo nekateri ljudje, so antihistaminiki pogosto zelo koristni za obvladovanje simptomov alergije. Dejstvo, da lahko antihistaminiki povzročijo zaspanost, se lahko dejansko šteje za koristno za osebo, ki ima težave s spanjem zaradi prehlada ali alergij. Antihistaminiki veljajo za zelo koristne za pomoč pri izcedku iz nosu, kihanju ter srbečih očeh in nosu, ki so posledica alergij. Ljudje, ki imajo srbenje, ki je posledica drugih vzrokov, kot so ugrizi žuželk ali ekcem, lahko prav tako najdejo olajšanje pri uporabi antihistaminikov. Oseba, ki je kdaj imela resne zdravstvene težave ali jemlje kakšno vrsto zdravil na recept, bi se morala pred jemanjem antihistaminikov verjetno pogovoriti s svojim zdravnikom, da se prepriča, da so zanj varni.