Najbolj ogroženi sesalci na svetu so črni nosorog, velika panda in velikanska sable antilopa. Izredno ogrožen je tudi sumatranski tiger. Večina teh ogroženih sesalcev izumira zaradi dekonstrukcije habitata in krivolova. Obstajajo programi za njihovo zaščito, a ker jih je tako malo in so okoliščine, ki vodijo v njihovo ogroženost, še vedno problem, znanstveniki niso prepričani, ali bodo prizadevanja za ohranitev učinkovita.
Več kot 90 odstotkov populacije črnih nosorogov je med sedemdesetimi in devetdesetimi leti izginilo s svoje domače afriške celine. To je v veliki meri posledica krivolova, saj se njihove rogove pogosto prodajajo na črnem trgu. V Afriki potekajo prizadevanja za boj proti krivolovu in število te vrste nosorogov se počasi povečuje. Leta 1970 je bilo ocenjeno, da je na celem svetu le nekaj več kot 1990 črnih nosorogov, zaradi česar je eden najbolj ogroženih sesalcev. Zahodnoafriškega črnega nosoroga, ki je podvrsta črnega nosoroga, je lahko manj kot 2008.
Velika panda, ki izvira iz Kitajske, je še en izmed najbolj ogroženih sesalcev na svetu. Številne od teh pand trenutno preživijo v ujetništvu na Kitajskem, v več živalskih vrtovih izven Kitajske pa jih hrani tudi. Znanstveniki ocenjujejo, da je v divjini Kitajske morda še nekaj več kot 1,000 velikih pand, vendar je njihov življenjski prostor zaradi krčenja gozdov še vedno v veliki nevarnosti. Velike pande jedo predvsem bambus in ta pomemben vir hrane še naprej izginja, saj se gozdovi na Kitajskem krčijo za industrijske namene. Prav tako jih še vedno pogosto lovijo, ker lahko ljudje običajno dobijo dobro ceno za svoje kože na črnem trgu.
Na svetu je morda ostalo manj kot 1,000 orjaških sable antilop. Te antilope, ki so podvrsta sable antilope, izvirajo iz Afrike. Veliko jih je zaščitenih in živijo v parkih, ki ne dovoljujejo lova. Štejejo se za kritično ogrožene in večina teh živali je morda umrla med dolgo afriško državljansko vojno. Le redko je videti katero od teh živali v naravi, ker je večina verjetno v ujetništvu.
Sumatranski tigri, ki so najmanjša vrsta tigrov, so eni najbolj ogroženih sesalcev. Na zemlji je morda le 500 ali manj teh tigrov. Glavni razlog za ogroženost sumatranskega tigra je verjetno krivolov, saj je njihova koža in dlaka po mnenju mnogih dragocena. Lov na vse tigre, vključno s sumatranskim tigrom, je nezakonit, vendar se še vedno dogaja. Veliko teh tigrov je zaščitenih v ujetništvu po vsem svetu, vključno z njihovo domovino Indonezijo.