V skoraj vseh primerih je standardno zdravljenje sifilisa antibiotik penicilin, natančneje benzilpenicilin ali penicilin G, kot se najpogosteje imenuje. Parenteralni penicilin, kar pomeni penicilin, ki se daje z injekcijo ali intravensko, se običajno uporablja namesto penicilina, ki se daje peroralno. Glede na stopnjo bolezni se uporabljajo različni odmerki penicilina G. Pogosto je za zdravljenje zgodnjih stopenj sifilisa potreben le en odmerek penicilina. Bolniki, ki so zelo alergični na penicilin, lahko dobijo druge antibiotike, kot je tetraciklin, vendar obstaja nekaj skrbi glede njihove učinkovitosti.
Penicilin, ki se uporablja za zdravljenje bolezni, je pridobljen iz gliv Penicillium. Medtem ko obstaja več vrst te glive, je Penicillium chrysogenum tista, ki se uporablja za zdravljenje bakterijskih okužb, kot je sifilis. Poleg zdravljenja sifilisa je penicilin standardno antibiotično zdravljenje za druge spolno prenosljive bolezni, kot sta gonoreja in klamidija.
Sifilis napreduje v treh fazah: primarni, sekundarni in terciarni sifilis. Vsaka stopnja je opredeljena glede na čas po začetni kontrakciji bolezni. Primarni sifilis se običajno pojavi v prvem mesecu po okužbi, sekundarni se pojavi v naslednjih dveh do šestih mesecih, medtem ko se terciarni sifilis pojavi po šestih mesecih. Bolniki, ki se zdravijo s sifilisom v zgodnjih fazah, imajo manj verjetnosti za dolgoročne učinke.
Druge kategorije sifilisa vključujejo latentni sifilis, ki nima zunanjih znakov bolezni, in nevrosifilis, ki vključuje okužbo osrednjega živčnega sistema. Nevrosifilis je še posebej pogost pri bolnikih, okuženih z virusom HIV. Pomembno je, da je treba pri predpisovanju pravilnega odmerka penicilina za zdravljenje sifilisa določiti stopnjo.
Standardno zdravljenje primarnega, sekundarnega in zgodnjega latentnega sifilisa je enkratni odmerek penicilina. Terciarno in pozno latentno zdravljenje sifilisa običajno vključuje tedenske odmerke penicilina, ki se dajejo tri tedne. Bolniki z nevrosifilisom potrebujejo intenzivnejše zdravljenje; penicilin se običajno daje intravensko do 14 dni. HIV-pozitivni bolniki, ki so tudi pozitivni na sifilis, imajo višjo stopnjo nevroloških zapletov in jih je treba pogosteje preverjati. Po uspešnem zdravljenju sifilisa ni nevarnosti prenosa bolezni.
Pomembno je omeniti, da lahko zdravljenje sifilisa, zlasti v sekundarni fazi in pri bolnikih s HIV, povzroči neželene učinke. Nekateri bolniki trpijo za tako imenovano Jarisch-Herxheimerjevo reakcijo, ki se lahko pojavi, ko bakterije med odmiranjem sprostijo toksine. Glavobol, zvišana telesna temperatura in bolečine v mišicah so pogosti pri tej reakciji, vendar običajno izginejo po nekaj urah. To reakcijo je mogoče zdraviti z zdravili za lajšanje bolečin brez recepta.