Nekatere najpogostejše reakcije na penicilin so posledica alergije na penicilin, vendar so lahko tudi brez alergije prisotni neželeni učinki. Najpogostejše reakcije na penicilin so blage. V večini primerov so omejeni na kožne izpuščaje, draženje oči in želodčne težave. Hujše reakcije so zoženje bronhijev, otekanje in znižan krvni tlak.
Neželeni učinek na zdravilo opisuje tipičen stranski učinek, ki ni povezan z alergijo. Včasih se lahko neželeni učinki na penicilin napačno diagnosticirajo kot alergijske reakcije, saj so v nekaterih primerih simptomi lahko enaki. Oseba, ki ni alergična na zdravilo, lahko doživi kožne izpuščaje in srbenje, kar velja tudi za pogoste alergijske reakcije. Druge reakcije na penicilin, ki so lahko ali pa tudi ne posledica alergije, vključujejo slabost in drisko. Zdravniki lahko opravijo test, s katerim lahko ugotovijo, ali je oseba resnično alergična na penicilin ali preprosto trpi za neželeno reakcijo.
Alergijske reakcije na penicilin, ki vključujejo kožne izpuščaje, so lahko videti drugače, odvisno od starosti bolnika. Kožni izpuščaji, ki jih povzroča penicilin, pri odraslih običajno kažejo koprivnica. Ti izpuščaji se običajno razširijo po površini kože kot kepe dvignjenih izboklin in lahko izginejo po nekaj urah, nato pa se vrnejo pozneje. Pri otrocih je izpuščaj pogosto raven, brez dvignjene koprivnice in ne pride in izgine, ampak se čez nekaj dni poslabša. Včasih se kožne reakcije pojavijo v nekaj urah po jemanju penicilina, drugič pa lahko traja nekaj dni, preden se reakcija pojavi.
Hude alergijske reakcije niso tako pogoste, v nekaterih primerih pa so lahko smrtno nevarne. Najpogostejše resne reakcije na penicilin se na splošno štejejo za otekanje podkožnega tkiva in oteženo dihanje. Oteklina kože je najpogostejša v predelu obraza, včasih pa je prisotna tudi v predelu vratu. Otekanje vratu je včasih lahko tako močno, da lahko pride do blokade dihalnih poti.
Nekateri ljudje so tako alergični na penicilin, da je lahko že en sam odmerek smrtno nevaren. Ti ljudje trpijo za vrsto reakcije, imenovano anafilaksija, ki jo imenujemo tudi anafilaktični šok. Simptomi anafilaksije običajno vključujejo nenadne padce krvnega tlaka in hudo otekanje obraza, ust in jezika. Brez takojšnje medicinske pomoči lahko ljudje, ki trpijo zaradi hude alergije na penicilin, umrejo. Ljudje, ki trpijo za alergijami na penicilin, morajo imeti pri sebi opozorilno kartico za alergije na zdravila, da bo medicinsko osebje v primeru nesreče vedelo, da penicilina ne sme dajati.