Najpomembnejši dolgoročni učinek metadona je običajno zmanjšano hrepenenje po drogah, kot sta heroin in morfin. Na žalost pa so nekateri dolgoročni učinki metadona veliko manj prijetni. Oseba lahko na primer doživi težave z dihali, kot je neustrezno dihanje, ko jemlje to zdravilo dlje časa. Podobno se pri nekaterih ljudeh pojavijo spolne spremembe in hormonska neravnovesja, ki so povezana z uporabo metadona. Zasvojenost je tudi med dolgoročnimi učinki uživanja metadona in ljudje lahko doživijo odtegnitvene simptome, ko ga prenehajo jemati.
Eden od dolgoročnih učinkov metadona je njegova sposobnost, da pomaga ljudem v boju proti dodatkom drog. To zdravilo se pogosto uporablja za pomoč ljudem pri premagovanju hrepenenja po drugih drogah, ki so kategorizirane kot opiati, ki so narkotiki, pridobljeni iz opija. Da bi bil ta učinek uspešen, zdravnik običajno predpiše postopoma naraščajoč odmerek metadona in pozorno spremlja bolnikove odzive nanj, sčasoma pa se odmerek stabilizira. Ta način postopnega uvajanja višjih odmerkov metadona se uporablja za preprečevanje ali zmanjšanje stranskih učinkov zdravila. Na primer, to postopno povečanje lahko pomaga zmanjšati verjetnost, da bo imelo zdravilo na bolnika podoben pomirjevalni učinek; povzročajo slabost, bruhanje ali zaprtje; ali vplivajo na delovanje bolnikovih možganov.
Večina ljudi, ki jemljejo metadon, nima resnih zdravstvenih težav. V nekaterih primerih pa bo oseba, ki jemlje to zdravilo dlje časa, imela težave, povezane z dihalnim sistemom. To zdravilo lahko povzroči tudi hormonske spremembe pri nekaterih bolnikih. Na primer, včasih je povezan z zmanjšano proizvodnjo hormona testosterona. Nekatere ženske, ki ga jemljejo, imajo lahko tudi spremenjen menstrualni ciklus.
Pri nekaterih ljudeh dolgoročni učinki metadona vključujejo tiste, ki so povezani s spolno funkcijo. Nekateri ljudje lahko občutno zmanjšajo željo po seksu, ko ga jemljejo. Drugi imajo lahko fizične težave, ki jim preprečujejo, da bi uživali v zadovoljivem spolnem odnosu. Moški lahko na primer postane impotenten zaradi zdravljenja z metadonom. Takšne težave pa ne vplivajo na vsako osebo, ki jemlje to zdravilo, in takšni neželeni učinki so lahko odvisni od odmerka, ki ga posameznik vzame.
Med dolgoročnimi učinki uživanja metadona je tudi odvisnost. Čeprav se metadon uporablja za zmanjšanje odvisnikove želje po drugih drogah, je tudi zasvojenost. Če oseba poskuša prenehati jemati metadon po daljšem obdobju uporabe, bo verjetno trpela zaradi odtegnitvenih simptomov. Med temi simptomi so slabost in bruhanje, mrzlica, hrepenenje po drogah in mišični krči.
Posameznik lahko doživi tudi prekomerno znojenje in mrzlico kot simptom odtegnitve metadona. Čeprav so ti simptomi neprijetni, so ponavadi manj resni od tistih, ki bi jih lahko utrpeli ob umiku drog, kot je heroin. Poleg tega lahko postopno odvajanje bolnika od metadona pomaga zmanjšati neželene učinke odtegnitve.