Zgodovina metadona sega v Nemčijo v času druge svetovne vojne in je bil prvotno zasnovan kot zdravilo proti bolečinam. Zdravilo, ki je bilo prvič sintetizirano leta 1939, je bilo opuščeno vse do po vojni, ko so ZDA začele preizkušati kemikalijo. Leta 1968, po letih preskušanj zdravila proti bolečinam in z zdravilom, ki je imelo številne blagovne znamke, zgodovina metadona kaže, da so ga v ZDA uspešno uporabljali za zdravljenje odvisnosti od opiatov. V zgodovini metadona se je zdravilo razvilo iz injekcijsko zdravilo v tableto in nato v tekočino.
V Nemčiji v tridesetih letih prejšnjega stoletja so znanstveniki delali na potencialnem zdravilu, ki bi olajšalo bolečino pri poškodbah na bojišču in pomagalo obvladovati bolečino, hkrati pa evakuirati žrtve z bojišča. Zgodovina metadona kaže, da so bili ti testi skrajšani in sčasoma ustavljeni zaradi začetka vojne, zaradi česar so testiranje in preskušanja zdravila nepopolna. S koncem druge svetovne vojne so se Američani znašli v posesti stavbe, v kateri je bil patent in evidenca zdravila, ki se je takrat imenovalo Polamidon. Američani so zdravilo začeli preizkušati leta 1930 in na koncu preimenovali kemikalijo dolofin.
Glede na poročila, ki podrobno opisujejo zgodovino metadona, je ameriško farmacevtsko podjetje Eli-Lilly izvedlo najzgodnejše ameriške teste zdravila pod imenom Dolophine iz latinske besede za bolečino, »dolor« in francoske besede za konec, »fin .” Več ljudi je verjelo, čeprav napačno, da je zgodovina poimenovanja metadona uporabljala dolofin kot nekakšno zaslugo Adolpha Hitlerja. V petdesetih letih prejšnjega stoletja se v zgodovini metadona kaže, da za to drogo skoraj ni bilo nobene uporabe ali zanimanja. Šele v šestdesetih letih prejšnjega stoletja sta dr. Marie Nyswander in dr. Vincent Dole odkrila zdravilo v medicinskih revijah in se odločila, da ga preizkusita na bolnikih, odvisnih od heroina.
Zdi se, da se droga, zdaj imenovana metadon, bori proti odtegnitvenim simptomom posameznika, ki je odvisen od heroina, hkrati pa ne povzroča odvisnosti. Počasi se je razvijala tudi toleranca pri uporabi metadona pri odvisnikih od opiatov in zdelo se je, da je metadon nežnejši za jetra, ledvice in druga področja človeškega telesa kot ne samo heroin, ampak tudi druga zdravila, ki se uporabljajo za boj proti odvisnosti. V obliki pijače se metadonske tablete ali kristali raztopijo v kozarcu vode ali aromatizirane pijače in jih bolnik zaužije peroralno.