Tramadol in paracetamol ali acetaminofen imata omejeno medsebojno delovanje, oba pa sta združena v lajšanju bolečin na recept. Do rahlega medsebojnega delovanja pride, če se kombinacija zdravil uporablja več dni, ker se oba presnavljata v jetrih. Večja zaskrbljenost je, če se zdravilo za lajšanje bolečin uporablja prekomerno, z dodatnim paracetamolom v drugih oblikah ali pri bolnikih s kroničnimi težavami s pitjem ali okvaro jeter. Tudi nekaterih drugih zdravil, kot je karbamazepin, se ne sme uporabljati s tramadolom in paracetamolom.
Ena sama tableta s tema dvema zdraviloma običajno ne povzroči opazne interakcije. Jemanje več oblik lahko povzroči manjšo reakcijo, sčasoma pa paracetamol nekoliko zmanjša učinkovitost tramadola. Ker je zdravilo, ki vsebuje to kombinacijo, verjetno predpisano za kratek čas, to običajno ne povzroča težav. Po drugi strani pa lahko uporaba obeh zdravil v dolgih intervalih povzroči manjše lajšanje bolečin, kar se lahko poslabša zaradi naraščajoče tolerance na tramadol.
Zmanjšano lajšanje bolečin zaradi te interakcije in tolerance na tramadol lahko povzročita nevaren scenarij. Bolniki lahko kombinirano zdravilo uporabljajo v količinah, ki so višje od predpisanih. Druga možnost je, da oseba vzame dodatne odmerke paracetamola za odpravo nenehne bolečine.
Preseganje priporočene količine paracetamola je izjemno tvegano in lahko povzroči hude poškodbe jeter. Da bi se temu izognili, posamezniki nikoli ne smejo jemati več zdravil, kot je predpisano, ali poskušati lajšati prebijajoče bolečine z dodatnim paracetamolom. Namesto tega bi moral bolnik dobiti nasvet zdravnika, če kombinirano zdravilo ne zagotavlja ustreznega olajšanja.
Tramadolu in paracetamolu se morajo izogibati predvsem ljudje z okvaro jeter. Pivci, ki so kronični ali alkoholiki, so med tistimi, za katere velja, da imajo ogroženo delovanje jeter. Na splošno je kakršna koli poškodba ali bolezen, ki prizadene jetra, kontraindikacija za ti dve zdravili.
To je zato, ker poškodbe jeter povečajo verjetnost, da bodo ljudje razvili toksični odziv na paracetamol. Bolniki, ki jemljejo to kombinirano zdravilo, se soočajo z večjim tveganjem, saj tudi jetra trdo delajo za predelavo tramadola. Poleg tega se alkohola in tramadola nikoli ne sme kombinirati, ker lahko medsebojno povečata učinke na centralni živčni sistem.
Druga zdravila, kot je karbamazepin, imajo številne interakcije s tramadolom in paracetamolom. To zdravilo proti epileptičnim napadom, ki se uporablja tudi za zdravljenje bipolarne motnje, skoraj v celoti odstrani učinke tramadola pri lajšanju bolečin. Hkrati paracetamol povzroči neučinkovitost karbamazepina, saj znižuje njegove serumske koncentracije. Ni smiselno priporočiti kombiniranega lajšanja bolečin, ko posamezniki jemljejo to zdravilo proti napadom, saj tramadol in paracetamol ne bosta učinkovita proti bolečinam in lahko odstranita potrebno pokritost, ki jo zagotavlja karbamazepin.