Sesalci predstavljajo najnovejšo evolucijsko stopnjo ene od dveh glavnih skupin amniotov (tetrapodi, ki niso dvoživke), sinapsidov. Sinapsidi nesesalcev, ki jih pogosto imenujemo terapsidi (čeprav so sesalci tudi tehnično terapsidi), so se v obdobju karbona odcepili od druge glavne skupine, sauropsidov (plazilcev). Prva znana sinapsida je bila Archaeothyris, majhno kuščarjem podobno bitje, ki je živelo pred 320 milijoni let. Tako kot plazilci so se sinapsidi razvili iz karbonskih dvoživk.
Sinapsidi bi se nato razvili v pelikozavre, ki bi bili prevladujoči kopenski vretenčarji približno 40 milijonov let, do sredine permskega obdobja, pred približno 275 milijoni let. Pelikozavri so znani po tem, da so prvi veliki (1 meter do 3 metre ali več) kopenski amnioti. Imeli so velika repna jadra, narejena iz podaljšanih vretenčnih konic, za katere se domneva, da so bili uporabljeni za uravnavanje telesne temperature in za prikaze parjenja. Pelikozavri so kljub temu, da so bili sinapsidi, površno spominjali na plazilce. Ta skupina je bila najbolj razširjena kopenska žival zgodnjega perma.
Večina pelikozavrov je izumrla ali se je razvila v druge skupine do konca perma. Ena skupina, sfenakodontidi, se je razvila v naslednjo večjo skupino sinapsidov, terapside. Terapsidi, ki so jih nekoč imenovali “sesalcem podobni plazilci”, so naključnemu očesu videti kot prasesalci. Ta skupina se je razvila v zgodnjem permu in obstala približno 150 milijonov let, v zgodnji kredi. To se prekriva približno 100 milijonov let z dobo dinozavrov. Preden so se pojavili dinozavri, v poznem permu, so bili terapsidi najštevilčnejši in uspešni kopenski vretenčarji. Na žalost skupine so bili skoraj v celoti iztrebljeni med permsko-triasnim izumrtjem, pred 251 milijoni let.
V postopnem procesu, ki je trajal 70 milijonov let, od sredine perma do sredine jure, se je ena skupina terapsidov, kinodontov, razvila v prave sesalce. Podatki o zgodnjih sesalcih mezozojske dobe so redki, saj je bila večina teh bitij manjših od podgan in so živeli v okoljih, kjer je bila fosilizacija težka. Znano je, da so se pravi sesalci pojavili pred 125 milijoni let, približno 40 milijonov let po “mammaliaformes”, sesalcem podobnih terapidih. Eden prvih sesalcev je bil Hadrocodium, čeprav se razpravlja o tem, ali je bila ta vrsta pravi sesalec. Približno v istem času so se pojavili prvi monotremi, placente in torbari – tri glavne vrste sesalcev.
Potem ko so dinozavri izumrli ob koncu obdobja krede (pred 65 milijoni let), so se sesalci hitro razširili in prevzeli niše za velike in srednje velike živali, ki so jih pustile prazne izumrle vrste. Danes so sesalci prevladujoči kopenski vretenčarji, plazilci pa se lovijo pod nogami. Seveda je bilo ravno obratno v celotni mezozojski dobi.