Sertralin je zelo učinkovito zdravljenje depresije, zdravljenje depresije pa je glavna funkcija zdravila. Študije so pokazale, da je sertralin učinkovitejši od drugih konkurenčnih antidepresivov pri zdravljenju depresije in da ima večina bolnikov pozitivno reakcijo na zdravilo. Več kot polovica bolnikov, ki jemljejo sertralin za zdravljenje depresije, gre v popolno remisijo, kar pomeni, da depresija ni več težava, vendar se lahko v prihodnosti še vedno vrne. Na splošno je sertralin zaradi svoje učinkovitosti in sorazmerno majhnega števila stranskih učinkov običajno zdravilo prve izbire za bolnike z depresijo. Vendar pa bolniki, ki trpijo za depresijo in Alzheimerjevo boleznijo, morda niso primerni za zdravljenje s sertralinom.
Antidepresivi so zasnovani posebej za pomoč bolnikom, ki trpijo za depresijo. Najpogostejša vrsta antidepresivov so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI). Ta zdravila delujejo tako, da izenačijo raven serotonina v možganih, zlasti tako, da preprečijo, da bi živec, ki je sproščal kemikalijo, ponovno prevzel. Nevrotransmiterji, kot je serotonin, so v bistvu kemični prenašalci, njihove ravni v možganih pa naj bi bile povezane z razpoloženjem. Jemanje sertralina za depresijo deluje, ker daje na voljo več serotonina za stimulacijo drugih živcev v možganih in tako izenači bolnikovo razpoloženje.
Študije o učinkih uporabe sertralina za depresijo so na splošno pokazale, da je učinkovitejši od placeba ali katerega koli drugega običajnega antidepresiva. Glavna opazna razlika med sertralinom in drugimi SSRI je, da ima sertralin rahel učinek na ravni dopamina, drugega nevrotransmiterja, pa tudi na serotonin. Raziskave so pokazale, da so druga zdravila SSRI, kot je fluoksetin, manj učinkovita kot sertralin pri zdravljenju bolnikov z depresijo, zato je treba zdravilo predpisati vsem bolnikom, preden se preizkusijo druga zdravila. Večina bolnikov, ki jemljejo zdravilo, bo v dveh mesecih dosegla popolno remisijo, približno 70 odstotkov pa bo opazilo znatno izboljšanje svojega razpoloženja.
Glavna okoliščina, v kateri uporaba sertralina za depresijo ne velja za najboljše zdravljenje, je, če bolnik trpi tudi za Alzheimerjevo boleznijo. Študije so pokazale, da zdravilo pri bolnikih s to boleznijo ni nič bolj učinkovito kot placebo. Poleg tega so neželeni učinki pogostejši pri zdravljenju s sertralinom kot pri placebu.
Na splošno se bodo neželeni učinki pojavili pri približno četrtini bolnikov, ki jemljejo sertralin za zdravljenje depresije. Večina teh neželenih učinkov bo manjših in zelo obvladljivih, včasih pa se lahko pojavijo občasni resni neželeni učinki, kot so nepravilen srčni utrip in alergijske reakcije. Pogosti neželeni učinki sertralina so nespečnost, omotica in izguba apetita. Dajanje sertralina mladim bolnikom lahko poveča verjetnost samomorilnega razmišljanja in vedenja. O morebitnih resnih neželenih učinkih sertralina se je treba posvetovati z zdravnikom.