Kljub svoji dolgi zgodovini uporabe v medicini penicilin od leta 2011 še vedno ohranja sposobnost ubijanja bakterije, ki povzroča sifilis. Številne druge vrste, ki jih je zdravilo prvotno ubilo, so razvile odpornost na antibiotike do točke, ko penicilina ni več mogoče uporabiti za njihovo uničenje. To pomanjkanje odpornosti na antibiotike na zdravilo zaradi hrošča sifilisa pomeni, da lahko penicilin za sifilis tehnično ozdravi bolezen, čeprav lahko težave, kot je alergija, pomenijo, da je morda bolj primeren drug antibiotik.
Primarno zdravljenje sifilisa po vsem svetu je od leta 2011 penicilin, čeprav nekatere regije uporabljajo tudi druge antibiotike, kot so azitromicin, eritromicin ali tetraciklin. Skoraj vse primere sifilisa je mogoče pozdraviti z dajanjem penicilina, čeprav je zdravljenje najbolje izvajati v zgodnjih fazah okužbe. Sifilis ima tri glavne stopnje; primarni, sekundarni in pozni stadij. Ko okužbi dovolimo, da napreduje v pozno fazo, lahko povzroči nepopravljivo poškodbo telesnih organov, ki je ni mogoče popraviti z dajanjem penicilina za sifilis.
Antibiotiki se razlikujejo po potencialu neželenih učinkov, ki se lahko razlikujejo glede na bolnika. Nosečnice, na primer, in njihovi dojenčki so še posebej občutljivi na nekatere stranske učinke zdravil. Penicilin za sifilis pa ima dokazane koristi pri zdravljenju okuženih nosečnic. Nekateri drugi antibiotiki, ki lahko ubijejo bakterijo sifilisa, ne morejo pravilno prečkati placentne pregrade, da bi pomagali pri zdravljenju nerojenega otroka.
V medicinskih dokazih o uporabi zdravila je bilo opaženih nekaj primerov neuspeha pri zdravljenju s penicilinom za zdravljenje sifilisa. Za vpletene ljudi pa neuspeh normalnega poteka penicilina, da bi odstranil okužbo, ni bil posledica močne odpornosti bakterije na zdravilo. Namesto tega je večji odmerek zdravila uspel uničiti povzročitelje okužb, ne da bi zdravnik kot zamenjavo moral dajati druge antibiotike. Bakterijske vrste imajo običajno sposobnost, da sčasoma postanejo odporne na antibiotike, in s povečanjem števila primerov sifilisa, povezanih s povečanjem svetovne populacije, še vedno obstaja možnost, da se pojavi odporni sev.
Dodatni razlogi za zamenjavo penicilina pri zdravljenju sifilisa so enostavnost dajanja in možnost alergijske reakcije. Običajno je treba penicilin injicirati v telo, medtem ko lahko nekatere novejše antibiotike, ki lahko pozdravijo okužbo, dajemo v obliki tablet. Regije sveta s slabimi zdravstvenimi sistemi bi lahko ugotovile, da so peroralna zdravila cenejša in manj tvegana z vidika okužbe kot injekcije penicilina. Po drugi strani pa so starejša zdravila, kot je penicilin, ponavadi cenejša od novejših zdravil. Pri nekaterih ljudeh se lahko pojavijo alergijske reakcije na penicilin, vendar se lahko uporabijo tehnike desenzibilizacije, da bolnik ne povzroči alergijskih reakcij na zdravilo.