Mirtazapin je učinkovito zdravljenje depresije, ki je primarna funkcija zdravila. Študije so pokazale, da so imeli bolniki, ki so jemali mirtazapin zaradi depresije, podobne ali višje stopnje okrevanja kot bolniki, ki so jemali druge antidepresive, kot sta trazadon ali amitriptilin. Bolniki, ki jemljejo mirtazapin, imajo daljši čas remisije kot bolniki, ki jemljejo amitriptilin, kar pomeni, da njihova depresija izgine dlje časa, ne da bi se ponovila. Zdravilo se uporablja tako za hudo depresijo kot za posttravmatsko stresno motnjo.
Zdravniki verjamejo, da je depresija posledica neravnovesja nevrotransmiterjev v možganih, zlasti serotonina in noradrenalina. Večina antidepresivov je zasnovanih tako, da ponovno vzpostavijo ravnovesje ravni teh nevrotransmiterjev, tako da v bistvu omogočijo več dostopnosti za stimulacijo drugih živcev v možganih. Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) so najpogostejša oblika antidepresivov in se osredotočajo predvsem na raven serotonina. Mirtazapin za depresijo deluje tako, da poveča raven serotonina in noradrenalina, dokazi pa kažejo, da je začetek delovanja hitrejši kot pri SSRI. Zdravilo je na voljo v 15, 30 ali 45 miligramskih (mg) peroralnih tabletah, pri čemer večina bolnikov jemlje 15 mg na dan.
Raziskave, opravljene o učinkih mirtazapina za depresijo, kažejo, da je zdravilo enako učinkovito ali učinkovitejše od drugih antidepresivov. Študije so primerjale učinke mirtazapina z drugimi antidepresivi, kot so fluoksetin, paroksetin, trazadon in citalopram. Zdravilo je učinkovitejše od fluoksetina, paroksetina in citaloprama ter vsaj enako učinkovito kot trazadon. Vsa ta zdravila so odobrena in se pogosto uporabljajo za zdravljenje depresije, podobna ali večja učinkovitost mirtazapina pa kaže, da je zdravilo še ena zelo dobra možnost. Bolniki, ki imajo neželene učinke na druga antidepresivna zdravila, imajo lahko tudi boljšo reakcijo na mirtazapin.
Bolniki, ki jemljejo mirtazapin za depresijo, imajo pogosto suha usta, povečan apetit ali omotico. Drugi neželeni učinki, kot so zaprtje, zmedenost ali nenormalne sanje, so manj pogosti. Najresnejši možni neželeni učinki pri uporabi mirtazapina za depresijo so epileptični napadi, manične epizode in nenormalni srčni utripi. Kljub tem stranskim učinkom raziskave kažejo, da mirtazapin ne povzroča veliko neželenih učinkov, povezanih s SSRI, in da bolniki na splošno prenašajo zdravljenje kot katero koli drugo konkurenčno zdravljenje. Vendar je treba opozoriti, da je znano, da antidepresivi povečajo tveganje za samomor pri majhnih otrocih ali mladostnikih.