Prvotno uporabljen za obvladovanje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), raziskovalne študije so pozneje pokazale, da je lamivudin 98 % učinkovit proti virusu hepatitisa B (HBV). Še posebej indiciran pri kroničnih primerih, zlasti pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje z interferonom, lamivudin za hepatitis B ni priporočljiv za namen začetnega zdravljenja. To zdravilo ni zdravilo; le upočasni napredovanje okvare jeter. Lamivudin je leta 1998 odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA).
Hepatitis B je bolezen jeter, za katero so značilni utrujenost, slabost in zlatenica, ki v akutni obliki trajajo kratek čas in pri kronično prizadetih povzročijo raka na jetrih in odpoved. Zelo nalezljiva bolezen, ki se prenaša predvsem s spolnim stikom in intravenskim uživanjem drog, je do 100-krat bolj nalezljiva kot HIV, ki se širi s stikom z biološkimi tekočinami, kot so kri, seme, slina in vaginalni izločki. Več kot milijon ljudi ima kronično obliko te bolezni v Združenih državah od leta 2009, medtem ko jih po vsem svetu trpi 350 milijonov ljudi, kar vsako leto povzroči več kot 600,000 smrti. Čeprav trenutno ni zdravila, ga je mogoče preprečiti s cepljenjem.
Zmanjšanje in upočasnitev uničenja jetrnih celic je glavni cilj zdravljenja bolnikov s hepatitisom B. Lamivudin za zdravljenje hepatitisa B spada v razvrstitev protivirusnih zdravil, ki se imenujejo zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI), ki so bili razviti za zaustavitev ali motenje razmnoževanja HBV in HIV. Običajno se jemlje peroralno v obliki tablet najmanj eno leto in pogosto dlje. Učinkovitost je določena s količino antigena hepatitisa B, ki je prisoten v krvi, jetrnimi brazgotinami in vnetjem ter zaznavnimi ravnmi HBV.
Čeprav obstajajo učinkovitejša zdravila, zdravniki ugotavljajo uspeh z lamivudinom za hepatitis B, zlasti pri bolnikih, ki se ne odzivajo dobro na standardno zdravljenje z interferonom. Lamivudin se dobro prenaša, saj večina bolnikov ne doživlja neprijetnih stranskih učinkov kot pri interferonu ali nekaterih drugih zdravilih, ki se uporabljajo za zdravljenje HBV. Poleg tega je le eno od dveh zdravil, ki jih je odobrila FDA za zdravljenje otrok, okuženih s hepatitisom B.
Razvoj odpornosti na HBV je pogost pri lamivudinu za hepatitis, zaradi česar je neučinkovit pri tistih, ki ga jemljejo dolgoročno, običajno v dveh tretjinah primerov za zdravljenje, ki traja več kot eno leto, in 70 % za pet let. Zaradi genetske mutacije se virus spremeni in postane sposoben preživeti kljub temu, da je bila rast predhodno zavirana z zdravilom. Ker večina ljudi lahko pride v remisijo, sta po prekinitvi zdravljenja z lamivudinom verjetna ponovitev in ponovitev simptomov. Približno 50 % bolnikov se po treh letih po prenehanju jemanja zdravila ponovi, kar povzroči resne zaplete in simptome.