Spike Lee je svoj prvi celovečerni film She’s Gotta Have It režiral leta 1986, a kljub zgodovinski karieri je šele leta 2018 kot režiser prislužil svojo prvo nominacijo za oskarja. Njegova prva kakršna koli nominacija za oskarja je prišla za njegov zelo priljubljen film iz leta 1989 Do the Right Thing, vendar je bil to za najboljši izvirni scenarij; kontroverzno, ni bil nominiran v kategoriji najboljšega režiserja ali najboljšega filma. Lee je bil nato nominiran v kategoriji najboljši dokumentarni film iz leta 1997 za film 4 Little Girls. Po tem je bila oskarja popolnoma zaprta do leta 2016, ko je Lee prejel častno nagrado. Končno je leta 2018 Spike Lee režiral BlackKkKlansman, kar mu je prineslo prvo nominacijo za najboljšega režiserja in najboljši film, čeprav sta se mu obe nagradi na koncu izognili. To je bilo tudi Leejevo prvo oskarja, za najboljši prilagojeni scenarij. To čast si je delil s kolegi pisatelji Charliejem Wachtelom, Davidom Rabinowitzom in Kevinom Willmottom.
Spike Lee, hollywoodski ikonoklast:
Na 91. podelitvi oskarjev februarja 2019 je Lee izgubil v kategoriji najboljšega režiserja proti Alfonsu Cuarónu za Romo. Najboljši film je prejel Zelena knjiga.
Nekateri drugi filmi Spikea Leeja, ki so jih kritično pohvalili, so Malcolm X, 25th Hour in He Got Game.
Lee je svojo produkcijsko hišo poimenoval 40 Acres and a Mule Filmworks po neuresničeni obljubi, dani številnim osvobojenim sužnjem po ameriški državljanski vojni.