Bolniki razvijejo mielofibrozo – imenovano tudi kronična ideopatska mielofibroza in mieloidna metaplazija -, ko rdeče krvne matične celice v kostnem mozgu mutirajo, kar sčasoma povzroči brazgotinjenje mozga. Raziskovalci še niso ugotovili natančnega vzroka za mutacijo, čeprav je bilo ugotovljenih več dejavnikov tveganja za razvoj motnje. Študije so pokazale, da je imelo veliko število bolnikov z mielofibrozo že obstoječo motnjo krvnih celic. Strokovnjaki menijo, da lahko izpostavljenost nekaterim kemikalijam in vrstam sevanja poveča tudi tveganje za razvoj mielofibroze. Dejavnik je lahko tudi starost, saj se večina primerov pojavi pri posameznikih, starih 50 let in več.
Genetska mutacija, vključena v mielofibrozo, se pojavi v matičnih celicah, ki jih najdemo v kostnem mozgu; v normalnih okoliščinah se te celice razvijejo v rdeče krvne celice. Neznan sprožilec povzroči motnje v delovanju celic, kar močno omejuje proizvodnjo rdečih krvnih celic, kar posledično povzroči anemijo. Matične celice se nato delijo; vse nove celice, ki nastanejo iz delitve, nosijo tudi mutacijo, ki se sčasoma razširi po kostnem mozgu. Pomanjkanje rdečih krvnih celic in presežek belih krvnih celic lahko povzroči nastanek brazgotinskega tkiva v kostnem mozgu, kar je značilen simptom mielofibroze.
Čeprav vzrok mutacije na splošno ni znan, raziskovalci verjamejo, da nekatere krvne motnje povečajo tveganje za razvoj mielofibroze pri bolniku. Vera policitemija, bolezen, pri kateri se rdeče krvne celice razmnožujejo z nenormalno visokimi stopnjami, nagiba k povečanju verjetnosti, da se bo mutacija v celicah pojavila in razširila. Esencialna trombocitoza, pri kateri kostni mozeg proizvaja prekomerno količino trombocitov, poveča tveganje na podoben način.
Drug dejavnik tveganja, povezan z mielofibrozo, je prekomerna izpostavljenost nekaterim industrijskim kemikalijam. Toluen, pogosto uporabljeno kemično topilo, je bilo opredeljeno kot snov, ki bi lahko povzročila razvoj bolezni. Kemikalija se uporablja v številnih industrijskih postopkih, vključno s cementiranjem polistirena, raztapljanjem barve in celo pri proizvodnji kola sirupa. Količine, ki so jim posamezniki izpostavljeni v vsakdanjem življenju, se na splošno štejejo za varne, vendar je nevarna izpostavljenost redkost.
Znatno število bolnikov z diagnozo mielofibroze spada v starostno obdobje od 50 do 70 let, zaradi česar nekateri strokovnjaki menijo, da je starost dejavnik pri njenem razvoju. Starejši kostni mozeg je lahko bolj nagnjen k mutacijam, čeprav ni jasno, kako. Posamezniki, stari 50 let in več, so lahko bili tudi bolj izpostavljeni kemikalijam dejavnikov tveganja kot mlajši ljudje, kar kaže na možnost, da so učinki škodljive izpostavljenosti kemikalijam lahko kumulativni.