Sinteza acetoocetnega estra je običajna sintezna reakcija v organski kemiji in se uporablja za proizvodnjo alfa substituiranega acetona. Najprej se acetoocetni ester, kot je etil acetoacetat, raztopi v alkoholu – pogosto etanolu – nato deprotonira in alkilira z elektrofilom, kot je alkil halid. Vmesni alkilirani ester nato hidroliziramo z natrijevim hidroksidom, čemur sledi kisla vodna raztopina. Rezultat obdelave je dekarboksilacija, da dobimo želeni alfa-substituiran aceton. V koraku alkilacije lahko uporabimo široko paleto elektrofilov, zaradi česar je sinteza acetoocetnega estra vsestranska reakcija za sintezo kompleksnih molekul.
Čeprav je načeloma mogoče uporabiti različne alkoksi skupine, je acetoocetni ester pogosto preprosto etil acetoacetat, ker je etanol poceni in splošno dostopno topilo. Industrijsko se etil acetoacetat pripravi z obdelavo diketena z etanolom. V laboratoriju pa lahko etil acetoacetat pripravimo tudi s Claisenovo kondenzacijo etil acetata. Dva ekvivalenta etil acetata, poceni in običajnega topila, se združita v prisotnosti natrijevega etoksida, da tvorita en ekvivalent želenega etil acetoacetata in drugega ekvivalenta etanola. Baza in topilo morata imeti isto etoksi skupino kot ester, da se izognemo stranskim reakcijam transterifikacije.
Sinteza acetoocetnega estra temelji na posebni kemiji karbonilnih spojin. Zlasti alfa ogljiki na karbonilnih ogljikih so še posebej kisli; posledično lahko karbonilne spojine, kot so estri in ketoni, zlahka tvorijo negativno nabite enolate. To povzroči resonančno stabilizacijo elektronov na enolatu. Etil acetoacetat ima dve karbonilni skupini poleg svojega alfa ogljika, zato je še posebej kisel. Tudi relativno šibke baze, kot je natrijev etoksid, popolnoma in nepovratno deprotonirajo etil acetoacetat.
Po tvorbi enolata postane močan nukleofil, ki ga je sposoben alkilirati s primernim elektrofilom. Najpogostejši elektrofil, izbran za sintezo acetoocetnega estra, je preprost alkil halid, nastala reakcija pa poteka z bimolekularno nukleofilno substitucijo. Kemik mora paziti, da uporabi primarni ali alilni alkil halid, da pospeši reakcijo substitucije in da se izogne konkurenčnim stranskim reakcijam.
Lahko pa se uporabijo bolj nenavadni elektrofili. Na primer, alfa, beta nenasičena karbonilna spojina – Michael Acceptor – se lahko uporabi pri sintezi kot del Michaelove reakcije. Ne glede na elektrofil se zgodi enaka reakcija: etil acetoacetatu se doda alkilna skupina, ko nastane nova vez ogljik-ogljik.
Po želji lahko pride do večkratnih alkilacij. Enolatno reakcijo lahko preprosto ponovimo z dodajanjem drugega ekvivalenta baze, ki mu sledi še en ekvivalent elektrofila, da nastane dialkiliran produkt. Sinteza acetoocetnega estra je torej uporabna za sintezo mono- in di-substituiranih acetonov. Reakcije pa ni mogoče izvesti tretjič, ker sta na alfa ogljik v etil acetoacetatu vezana samo dva protona. Posledično se lahko izvedeta največ dve deprotonaciji in s tem dve alkilaciji.
Zadnja dva koraka pretvorita substituirani ester v končni produkt. Substituirani acetoacetatni ester obdelamo z natrijevim hidroksidom, da hidroliziramo ester, pri čemer dobimo karboksilatno sol. Nato dodamo vodno kislino, ki pospešuje dekarboksilacijo karboksilne kisline. Ogljikov dioksid mehurčki iz raztopine ostanejo substituirani ketonski produkt.
Sinteza acetoocetnega estra je vsestranska reakcija za sintezo alfa-substituiranih ketonov. Pogosto se uporablja pri retrosintetični analizi želenih spojin. Kadar koli je želena spojina alfa-substituiran keton, jo je mogoče pogosto sintetizirati s sintezo acetoocetnega estra. Kemiki so prepoznali njegovo uporabnost in predstavlja osnovo za proizvodnjo tako raznolikih snovi, kot so parfumi, zdravila in barvila za živila.