Ko se škodljivci genetsko prilagodijo pesticidu in njihova uporaba ne vpliva več, je stanje znano kot odpornost na pesticide. Študije kažejo, da je več kot 500 vrst škodljivcev razvilo odpornost na pesticide. Situacija je pogosto posledica večkratne uporabe istih razredov pesticidov v daljšem časovnem obdobju; škodljivci postopoma zgradijo toleranco, ki se ubije v njihove genetske strukture.
Genetska sestava je ključ do odpornosti na pesticide. Ko se pesticid razprši na zemljišče, je povsem naravno, da bodo nekateri škodljivci pokončani, nekateri pa bodo preživeli. Preživeli se nato razmnožujejo – škodljivci pa se običajno razmnožujejo z izjemno visokimi stopnjami – kar ima za posledico potomce, ki imajo enako genetsko sestavo kot njihovi predniki. Z vsako naslednjo generacijo potomcev se bo ta genetska sestava le še okrepila, kar bo sčasoma vodilo do tega, da bodo cele vrste razvile sposobnost prilagajanja škodljivcem.
Problem odpornosti na pesticide je izjemno zaskrbljujoč za tiste, ki delajo na področju zatiranja škodljivcev. Naravni odziv je uporaba večjih količin pesticida v upanju, da bi uničili dolgotrajne škodljivce. Vendar se je izkazalo, da je to zelo neučinkovita pot, saj dodatni pesticidi istega razreda samo pomagajo škodljivcem, da razvijejo močnejšo in močnejšo odpornost.
Proizvajalci pesticidov opredeljujejo odpornost na pesticide na nekoliko drugačen, a pomemben način. Industrija tega ne imenuje odpornost na pesticide, na primer; poimenovali so ga upornost polja. Pri poljski odpornosti je sposobnost škodljivcev, da se prilagodijo pesticidu, povezana le z neuspehom uporabljenega pesticida. Industrija v bistvu pravi, da če bi uporabili boljši izdelek, škodljivci ne bi razvili odpornosti.
Obstaja več vrst, ki so postale odporne na različne vrste pesticidov. Nekatere sadne muhe v Združenih državah so gojile odpornost na pesticid malation. V Združenem kraljestvu so se nekatere vrste podgan prilagodile strupu za podgane in lahko zaužijejo vse večje količine brez učinka. Koloradski hrošč je ustvaril izjemno visoko toleranco na nekatere pesticide: študije kažejo, da so odporne žuželke odporne na več kot 50 vrst.
Za boj proti odpornosti proti pesticidom strokovnjaki predlagajo uporabo drugega razreda pesticidov. Vendar so se pojavile raziskave, ki navajajo, da je to morda težko, saj pesticide, ki se uporabljajo v kolobarjenju, vedno težje dobimo. Kratkoročno pa lahko nov razred pesticidov verjetno doseže majhen napredek pri obvladovanju škodljivcev.