Odpornost na leptin se običajno pojavi, ko telo razvije intoleranco za hormon leptin. Telesne maščobne celice običajno proizvajajo ta hormon. Ko je telo ustrezno občutljivo na leptin, lahko hormon pomaga preprečiti debelost tako, da možganom po obroku signalizira, da je želodec poln. Ljudje, ki trpijo za odpornostjo na leptin, običajno ne razlagajo teh nevronskih signalov pravilno ali pa imajo v možganih zmanjšano število receptorjev za leptin, kar je pogosto normalna posledica procesa staranja. Odpornost na leptin lahko prepreči možganom, da prepoznajo, da je želodec poln, kar vodi v nenehne občutke lakote in prenajedanja. Odpornost na leptin običajno vodi do razvoja trebušne maščobe, kar lahko poveča tveganje za debelost, sladkorno bolezen in bolezni srca.
Kronično prenajedanje lahko povzroči odpornost na leptin, saj lahko povzroči kopičenje maščobnega tkiva na telesu. Maščobne celice proizvajajo leptin, zato več kot ima človekovo telo maščobnih celic, več leptina proizvaja telo te osebe. Ko so možgani preplavljeni z visokimi ravnmi leptina, lahko začnejo ignorirati hormonske signale. Nekateri strokovnjaki menijo, da se cikel prenajedanja, pridobivanja telesne teže, nadaljnjega prenajedanja in nenehnega pridobivanja telesne teže začne na ta način. Več maščobnih celic proizvaja več leptina, kar vodi do večje odpornosti in povečanja telesne mase.
Nekateri raziskovalci verjamejo, da lahko visoka raven leptina v telesu poškoduje sposobnost hormona za pravilno delovanje. Drugi verjamejo, da lahko staranje prispeva k odpornosti na leptin. Število možganskih receptorjev za leptin se lahko s staranjem telesa naravno zmanjša. To lahko zavira sposobnost možganov za sprejemanje ustreznih signalov polnosti zaradi delovanja leptina. To je lahko razlog, zakaj je povečanje telesne mase verjetnejše, ko človek odraste.
Leptin velja za ključnega pomena za preprečevanje prenajedanja, pridobivanja telesne teže in debelosti, saj možganom običajno pove, kdaj je želodec poln. Pojavijo se občutki polnosti in sitosti, oseba pa najverjetneje preneha jesti. Ko možgani zaradi odpornosti na leptin ne prejmejo ustreznih signalov sitosti, se bo občutek lakote verjetno nadaljeval tudi po tem, ko je želodec poln. Posledično sta verjetna prenajedanje in povečanje telesne mase.
Večina strokovnjakov meni, da je odpornost na leptin mogoče zmanjšati z rednimi vajami za izgorevanje maščob. Odstranjevanje telesne maščobe lahko pomaga znižati ravni leptina, da prekine cikel prenajedanja in pridobivanja telesne teže.