Kateri mikrob je najpreprostejši organizem, je odvisno od vaše definicije živega organizma. Če izvzamemo viruse, prione, satelite, nanobe, nanobakterije (neprostoživeče subbakterijske organizme), je najpreprostejši znani prostoživeči organizem Mycoplasma genitalium z genomom le 580,000 baznih parov in 482 genov, ki kodirajo beljakovine. Mycoplasma genitalium je drobna parazitska bakterija, ki živi v prebavnem in genitalnem traktu primatov.
Za primerjavo, Carsonella ruddii, endosimbiotična bakterija, ki živi v rastlinskih uši, ima genom le 159,662 baznih parov, s samo 182 geni, najmanjšim znanim. Vendar pa Carsonella ruddii ne more živeti sama in kot virus je za preživetje odvisen od gostitelja. Prej je veljalo, da je termofil, ki živi okoli podvodnih vročih vrelcev, Nanoarchaeum equitans, najpreprostejši organizem z genomom, dolgim 490,885 baznih parov in velikostjo 400 nanometrov.
Mycoplasma genitalium in druge “ultramikroskopske” bakterije imajo premer v krogu 200-300 nanometrov, kar je manjše od nekaterih velikih virusov. 200 nm je približno meja običajnega svetlobnega mikroskopa, zato je za opazovanje teh organizmov potreben elektronski mikroskop ali mikroskop z atomsko silo. Morda obstajajo prostoživeči organizmi, še manjši od tega – tako imenovane nanobakterije ali nanobe so velike okoli 10 do 20 nanometrov, čeprav je njihov status živih organizmov sporen. Iz teh predmetov, ki so lahko preprosto mineralni izrastki, še ni bila uspešno izvlečena nobena DNK. Po drugi strani pa je med njimi morda najpreprostejši organizem na svetu.
Virusi, ki se ne morejo samostojno razmnoževati, so seveda manjši in enostavnejši od bakterij. Nekateri najmanjši virusi RNA, retrovirusi, kot je virus sarkoma Rous, imajo genome dolžine 3,500 baznih parov, premer približno 80 nm in imajo le štiri gene. Najmanjši DNK virusi imajo manjšo velikost (18-26 nm), vendar večje genome, okoli 5,000 baznih parov. Bakterije in virusi z majhnimi genomi imajo običajno visoko razmerje genov, ki kodirajo beljakovine (95-98%), v primerjavi z večjimi genomi, kot je človeški genom, kjer le 1.5% genov kodira za beljakovine.
Znanstvenik Craig Venter Nobelov nagrajenec Hamilton Smith, ki dela na Inštitutu J. Craig Venter, skuša ustvariti še enostavnejši organizem, Mycoplasma laboratorium, ki bo, če bo uspešen, tudi prvi primer. sintetičnega življenja. Če za izhodišče vzamejo Mycoplasma genitalium, ekipa naključno izloči gene in opazuje nastali organizem za znake življenja. Venter verjame, da je 100 od 482 genov, ki kodirajo beljakovine v mikoplazmi, odveč, in skuša sintetizirati nov genom iz nič, ki vsebuje samo 382 genov, nato pa ga vbrizgati v iztrebljeno Mycoplasma genitalium, ki bi nato reanimirala v stilu Frankensteina. To se imenuje projekt minimalnega genoma. Cilj je uporabiti najpreprostejši organizem za proizvodnjo velikih količin vodika za obnovljivo gorivo.