Opredelitev temeljnega vzroka za špansko-ameriško vojno ali katero koli vojno je lahko subjektivna zadeva, odvisno od tega, s katere strani konflikta gledamo na dogodke in zakaj. Vojna se je uradno začela 23. aprila 1898, ko je Španija napovedala vojno ZDA kot odgovor na blokado ameriške mornarice Kube, ki se je začela 21. aprila 1898. ZDA so se v naravi odzvale z napovedjo vojne Španiji 25. aprila 1898.
Zgodovinsko gledano je bil glavni vzrok, ki je pripeljal do konfrontacije, želja po kubanski neodvisnosti, vključno z desetletnim uporom na Kubi proti španski vladavini, ki je imela močne simpatije ZDA. Ljudsko mnenje v ZDA se je obrnilo na idejo vojne proti Španiji, potem ko je bila bojna ladja USS Maine potopljena v pristanišču Havana 15. februarja 1898. Španijo so obtožili, da je sabotirala ladjo tako, da je blizu nje postavila mino, ki je vžgala njene smodnišnice, povzročilo potopitev in povzročilo smrt 266 ameriških mornarjev.
Morda je dokončni temeljni vzrok špansko-ameriške vojne, pa tudi mnogih drugih kolonialnih konfliktov v Ameriki, Afriki, Aziji in drugod, mogoče izslediti v sredino 15. stoletja. V tem obdobju so papeški dekreti iz Vatikana s sedanjimi papeži dali nekaterim evropskim kraljem pravico, da osvajajo in spreminjajo različna zemljišča v skladu z božansko pravico. Leta 1493 je v Španiji rojeni papež Aleksander VI začel odločevati dežele zahodno od evropske celine Španiji, kar ji je dalo zagon, da postane prva država, ki je preplula Atlantski ocean in kolonizirala zahodno poloblo. Do leta 1825 je Španija izgubila večino svojega kolonialnega ozemlja zaradi konkurenčnih evropskih držav, ZDA in Mehike. Njene edine preostale kolonije so bile Kuba, Portoriko in otoške verige, kot so Filipini.
Kuba je opazovala osvoboditev drugih latinskoameriških držav izpod španske oblasti in je od leta 1868 do 1878 začela svoj upor, ki je postal znan kot desetletna vojna. Začel jo je Carlos Manuel de Cespedes, kubanski posestnik, ki je 10. oktobra 1868 izdal razglasitev kubanske neodvisnosti, znano kot Grito de Yara, ali dobesedno “Cry of Yara”, za majhno mesto Yara ob južni obali. Kube. Desetletna vojna je bila začetek treh osvobodilnih vojn, ki so jih Kubanci vodili proti Španiji, kar je leta 1898 pripeljalo do sedanjega neprijetnega stanja.
Drug pomemben vzrok za špansko-ameriško vojno je bil način, kako je zunanjo politiko ZDA oblikovala knjiga z naslovom Vpliv moči morja na zgodovino, 1600-1783, ki jo je napisal Alfred T. Mahan in izšla leta 1890. Mahan je bil častnik ameriške mornarice, ki je v svoji knjigi zagovarjal, da bi morale Združene države prevzeti nadzor nad Havaji, Filipini in karibskimi otoki. Videl jih je kot ključne lokacije za vojaške baze za zaščito komercialnih interesov ZDA v regiji.
Vojna je trajala le do 12. avgusta 1898, v veliki meri zaradi ogromne ameriške premoči v številu. Hitro so se zgodile tudi demoralizirajoče izgube za Španijo, kot je ameriška mornarica premagala špansko mornarico v zalivu Manila na Filipinih v samo šestih urah s potopitvijo celotne španske eskadrilje ladij. Po prenehanju konflikta s podpisom Pariške pogodbe je Kuba dobila neodvisnost, Portoriko in Guam pa sta postala ameriška posest. Filipini so prešli s španskega nadzora na ZDA, tako da so jih ZDA kupile od Španije za 20,000,000 ameriških dolarjev (USD). To je bil šokanten konec več kot 400-letnega procesa izgradnje imperija v Španiji, ki se je pojavil v novi dobi resnega dvoma o kolonialnih ambicijah po vsem svetu.