Na podlagi kliničnih preskušanj in poročanih neželenih učinkov se zdi, da obstaja povezava med trazodonom in povečanjem telesne mase. Bolniki, ki so jemali zdravilo, so poročali o številnih različnih neželenih učinkih, pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje, pa je prišlo do povečanja telesne mase. Zdi se, da klinične študije kažejo, da je povečanje telesne mase bolj verjetno pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo zunaj bolnišnice, vendar je to lahko zato, ker so bolniki bolj sposobni ugoditi svojim povečanim apetitom. Tudi pri ambulantnih bolnikih manj kot eden od 20 bolnikov doživi povečanje telesne mase.
Trazodon je antidepresiv, vendar natančen mehanizem delovanja še ni znan. Verjame se, da deluje tako, da blokira serotoninske receptorje in uravnoveša raven serotonina v možganih. Zdravilo je na voljo v obliki tablet in se jemlje od enkrat do trikrat na dan. Ne deluje na popolnoma enak način kot selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI), vendar naj bi blokiral ponovni privzem serotonina. To pomeni, da je serotonin na voljo za živce v možganih.
Klinična preskušanja učinkovitosti zdravila so pokazala povezavo med trazodonom in povečanjem telesne mase v primerjavi s placebom. Medtem ko povečanje telesne mase še zdaleč ni najpogostejši stranski učinek zdravila, so tako bolnišnični kot ambulantni bolniki, ki so prejemali zdravilo, imeli več telesne mase v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Simptom se pogosteje pojavlja pri ambulantnih bolnikih, saj več kot trikrat več bolnikov, ki jemljejo zdravilo zunaj bolnišnice, poroča o povečanju telesne mase. Ena od možnih razlag je, da trazodon povzroča povečan apetit, ki ga ni mogoče povsem zadovoljiti z bolnišnično hrano, lahko pa se pojavi, ko je bolnik doma.
Natančen mehanizem, s katerim zdravila povzročajo hujšanje ali povečanje telesne mase, pogosto ni znan. Zaradi tega je težko reči, zakaj sta trazodon in povečanje telesne mase povezana, kot se zdi. Nekateri ljudje ob jemanju trazodona dejansko izgubijo težo, ker jim ni več treba s hrano uravnotežiti ravni serotonina v možganih. V možganih se pojavljajo številni različni biokemični procesi in kemična sprememba lahko povzroči nerazumljive rezultate. Zdi se, da je povezava med trazodonom in povečanjem telesne mase ena od teh.