Kombinacija trazodona in sertralina ni varna zaradi nevarnosti serotoninskega sindroma, ki je potencialno usodno stanje, ki je posledica prekomerne stimulacije dveh receptorjev v možganskem deblu. Zaradi serotoninskega sindroma se lahko pojavijo številni simptomi, kot so spremenjena zavest, hipertermija in razdražljivost. Do tega stanja naj bi prišlo zaradi podobnega delovanja trazodona in sertralina, ki oba delujeta na nevrotransmiter serotonin. Ista reakcija se lahko pojavi, če bolnik sočasno jemlje kateri koli drugi dve zdravili, ki delujeta na serotonim.
Trazodon je nenavadno antidepresivno zdravilo, ker ga ni mogoče zlahka razvrstiti skupaj z drugimi antidepresivi. Zdravilo ima podobne lastnosti kot antidepresivi selektivnega zaviralca ponovnega privzema serotonina (SSRI) in triciklični antidepresivi, kot je trimipramin. Zdravilo deluje tako, da dvigne koncentracijo tako serotonina kot norefinefrina v možganih in blokira delovanje acetilholina. Zdravniki verjamejo, da je neravnovesje teh kemikalij v možganih eden najpogostejših vzrokov za depresijo. S spodbujanjem proizvodnje serotonina in norefinefrina zdravilo naredi več teh kemikalij na voljo za uporabo drugim živcem v možganih.
Sertralin je razvrščen kot antidepresiv SSRI. Ti primarno delujejo na ravni serotonina v možganih in omogočajo večjo dostopnost, da bi jih živci prevzeli, saj preprečujejo, da bi jih živci, ki so jih prvotno sprostili, ponovno prevzeli. To pomeni, da se skupna raven serotonina v možganih poveča, serotonin pa se enakomerneje porazdeli med živce. Trazodon in sertralin, vzeta skupaj, bi torej dvakrat povečala količino serotonina v možganih, kar bi lahko porušilo ravnovesje nevrotransmiterjev v možganih. To lahko privede do serotoninskega sindroma.
Največje tveganje pri kombiniranju trazodona in sertralina je serotoninski sindrom, ki je v nekaterih primerih lahko usoden. Tudi če se stanje ne izkaže za usodno, je še vedno zelo resno stanje. Zanj so značilne spremembe v duševnem stanju, težave s prebavili in nekatere avtonomne disfunkcije. Serotoninski sindrom se pojavi, ker so nekateri receptorji v možganih preveč stimulirani. Nekateri simptomi tega stanja vključujejo spremenjeno zavest, tresenje in drisko, lahko pa se pojavijo tudi številni drugi.
Zdravniki bodo bolnikom občasno svetovali, naj jemljejo trazodon in sertralin skupaj, če menijo, da so možne koristi zdravljenja večje od tveganja. To odločitev mora sprejeti samo zdravstveni delavec, bolnika pa je treba pozorno spremljati glede morebitnih simptomov, ki bi lahko nakazovali na razvoj serotoninskega sindroma. Zdravila je treba takoj prekiniti, če se pojavijo kakršni koli simptomi, za nevtralizacijo stanja pa bodo morda potrebna zdravila, ki zavirajo serotonin, kot je klorpromazin.