Po nekaterih raziskavah sta lahko ibuprofen in kofein skupaj učinkovitejša proti bolečinam kot sam ibuprofen. Kofein ima lahko lastne analgetične lastnosti in je na voljo z lajšanjem bolečin acetaminofenom v ZDA. Od leta 2011 se kombinacija kofeina in ibuprofena proti bolečinam ne trži v ZDA.
Raziskava o lajšanju bolečin pri tenzijskem glavobolu je bila izvedena med posamezniki, ki so imeli vsaj tri glavobole na mesec. Udeleženci študije so prejeli bodisi ibuprofen in kofein, sam ibuprofen, sam kofein ali placebo, ki ne vsebuje nobene od zdravil. Udeležence so nato z uporabo štoparic prosili, naj navedejo, ali in kdaj so začeli čutiti lajšanje bolečin in kdaj se je njihova bolečina znatno zmanjšala.
Udeleženci, ki so jemali tako ibuprofen kot kofein, so hitreje občutili lajšanje bolečin. Poleg tega je 80 % udeležencev študije, ki so jemali kombinacijo teh snovi, izjavilo, da so občutili splošno znatno izboljšanje bolečine pri glavobolu, v primerjavi s 67 % tistih, ki so jemali ibuprofen sam. Skupno 61 %, ki je jemalo kofein, je občutilo opazno izboljšanje bolečine v primerjavi s 56 % tistih, ki so jemali placebo. Pomembno pa je omeniti, da so imeli udeleženci študije, ki so jemali tako ibuprofen kot kofein skupaj ali samo kofein, večjo incidenco negativnih stranskih učinkov, vključno z omotico, nemirom in slabostjo.
Eno najbolj razširjenih zdravil po vsem svetu, kofein širi krvne žile in povečuje pretok krvi, kar je lahko razlog za njegovo možno uporabnost pri lajšanju glavobola. Imenovali so ga tudi dvigalo razpoloženja, kar bi lahko bil še en možen razlog za njegove pozitivne učinke na bolečino. Kofein poleg zmanjšanja utrujenosti in izboljšanja pozornosti poveča tudi srčni utrip in dihanje. Kava, čaj, čokolada in nekatere brezalkoholne pijače vsebujejo znatne količine kofeina.
Kombinacija kofeina in acetaminofena ali aspirina se v ZDA trži pod blagovno znamko Excedrin®. Od leta 2011 v ZDA ni na voljo nobenih zdravil, ki bi združevala ibuprofen in kofein. Ker ima lahko mešanica teh zdravil za nekatere ljudi negativne stranske učinke, ni priporočljivo, da se tisti, ki iščejo lajšanje bolečin, samozdravijo s kombiniranjem. Možni neželeni učinki prevelike količine kofeina so živčnost, razdražljivost, nemir in nespečnost. Nekatera neutemeljena poročila na internetu kažejo, da je učinek kombiniranja ibuprofena z velikimi količinami kofeina podoben učinku jemanja kokaina.