Pomen krvne skupine za transfuzijo krvi je v nevarnosti, da se krv darovalca strdi v prejemnikovem krvnem obtoku, proces, imenovan aglutinacija. Nabiranje rdečih krvnih celic lahko povzroči resne toksične reakcije, ki pogosto vodijo do smrti osebe, ki je prejela transfuzijo. Aglutinacija je reakcija imunskega sistema, ki se pojavi v prisotnosti protiteles, ki se tvorijo proti rdečim krvnim celicam darovalca. Da bi ublažili aglutinacijo, morata biti krvna skupina darovalca in prejemnika združljiva.
Krvne skupine določajo prisotnost različnih beljakovinskih molekul, predvsem antigenov in protiteles. Protitelesa najdemo v krvni plazmi, ki je tekoči substrat za rdeče krvne celice, sestavine krvi, ki prenašajo kisik. Antigeni se nahajajo na površini vsake rdeče krvne celice. Vsak posameznik ima različne kombinacije teh antigenov in protiteles. Katera kombinacija je prisotna, je v veliki meri odvisno od dednosti. Zaradi tega poteka veliko transfuzij krvi med darovalcem in sorojenci, starši ali drugimi ožjimi družinskimi člani.
Krvna skupina za transfuzijo krvi je kategorizirana po sistemu ABO krvne skupine. V tem sistemu je kri razvrščena v štiri skupine: A, B, AB in O. Posamezniki, ki imajo krvno skupino A, imajo na površini rdečih krvnih celic A-specifične antigene in imajo v krvi tudi B-specifična protitelesa. plazma. Enak vzorec velja za posameznike s krvno skupino B; imajo B-specifične antigene na rdečih krvnih celicah in A-specifična protitelesa v plazmi. Posamezniki s krvno skupino AB imajo na rdečih krvnih celicah antigena A in B in v plazmi nimajo protiteles, medtem ko posamezniki krvne skupine O nimajo antigenov, imajo pa protitelesa A in B v plazmi.
Krvna skupina za transfuzijo krvi je pomembna tudi glede drugega specifičnega antigena, Rh, ki se prav tako oprime površine rdečih krvnih celic. Ta antigen se imenuje faktor. Posamezniki, ki imajo Rh antigen, se imenujejo Rh pozitivni (Rh+), tisti, ki jih nimajo, pa Rh negativni (Rh-). Krvna skupina Rh za transfuzijo krvi je zabeležena, ker oseba z Rh-krvjo nima ustreznih Rh protiteles v svoji plazmi. Če bi ta oseba prejela kri od darovalca Rh+, se lahko pojavi toksična reakcija.