Povezava med hipokampusom in depresijo je, da nenehno sproščanje glukokortikoidov zaradi stresa povzroči depresijo, tako da vpliva na hipokampus. Hipokampus ima veliko število glukokortikoidnih receptorjev in bo atrofiral, če je prekomerno izpostavljen. Nepravilno delovanje hipokampusa vodi v hudo, celo klinično depresijo. Možno je tudi zdravstveno stanje, znano kot Cushingov sindrom. Uporaba antidepresivov je najprimernejša metoda zdravljenja teh oblik depresije.
Hipokampus ima pomembno vlogo pri pretvorbi kratkoročnega spomina v dolgoročni spomin. Kratkoročni spomin pri ljudeh se pojavi v prefrontalni skorji. Hipokampus preučuje te nove izkušnje za tiste, ki potrebujejo dolgotrajno shranjevanje, kot je pomemben dogodek ali nova spretnost. Ker čustveno stanje človeka močno vpliva na to, ali bo kratkoročni spomin postal dolgoročen ali ne, nekateri hormoni hipokampus obvestijo o njegovem čustvenem stanju. Glukokortikoidi so razred hormonov, ki neposredno povezujejo hipokampus in depresijo.
Glukokortikoidi so steroidni hormoni; vsaka celica v človeškem telesu ima receptorje zanje. Ti hormoni pomagajo uravnavati raven glukoze in kot zdravilo zmanjšujejo telesna vnetja. V hipokampusu je njihova naloga utrditi spomine bliskovnih žarnic v dolgoročni spomin; bliskovni spomini so neposredne podrobnosti, ki obdajajo človeka, ko slišimo čustveno vznemirljive novice. Če pa je oseba pod stalnim stresom zaradi službe ali drugih okoliščin, je sproščanje glukokortikoidov iz skorje nadledvične žleze večje kot običajno. Učinki na hipokampus so fizično in psihično škodljivi.
Čeprav stalni stres nima enakega učinka kot pri spominih na žarnico, se možgani navadijo, da hranijo samo stresne spomine, kar povzroča depresijo. To pa povzroča več stresa in depresije. Hipokampus in depresija imata tudi fizične posledice. Hipokampus se fizično skrči kot odziv na stalne glukokortikoide. Zmanjšana velikost povzroči atrofijo in lahko privede do številnih resnejših psiholoških stanj.
Klinična depresija je lahko posledica tega degenerativnega cikla. Človek doživlja nenehno slabo razpoloženje in izgubi zanimanje za stvari, ki so prej prinašale zadovoljstvo. Stanje ima fizične stranske učinke, kot so nespečnost in hitro pridobivanje ali izguba teže. Klinična depresija se lahko kaže tudi kot nepojasnjena fizična bolečina.
Drugo stanje, ki lahko nastane zaradi negativne povezave med hipokampusom in depresijo, je Cushingov sindrom. Povišane ravni kortizola in glukokortikoidov povzročajo njegov razvoj. Čeprav lahko druga osnovna stanja, kot je rak, zvišajo raven kortizola, ima huda depresija enak učinek. Pacient s Cushingovim doživlja hitro pridobivanje telesne teže v trupu, oslabljeno spolno funkcijo in številne kožne motnje. Zdravniki na splošno testirajo raka in druga življenjsko nevarna stanja, preden se depresija obravnava kot glavni vzrok.
Ne glede na to, ali povezava med hipokampusom in depresijo povzroča blago depresijo, klinično depresijo ali Cushingov sindrom, je najbolj klinično zanesljivo zdravljenje uporaba antidepresivov. Nekatere vrste teh zdravil lahko blokirajo absorpcijo glukokortikoidov v hipokampusu, tako da ima možnost, da ponovno vzpostavi normalno delovanje. Za večino bolnikov so zdravila združena s terapevtskimi sejami, ki lahko odkrijejo in obravnavajo osnovni stres.