Protivirusna odpornost se pojavi, ko virusa ne more več uničiti zdravilo, ki se uporablja proti njemu. Ta odpornost je naravni mehanizem preživetja virusa, prisilna evolucija, ki jo povzroči spontana mutacija, ki se nato prenaša na poznejše generacije. Protivirusna odpornost je stalna težava v medicini in zdravniki morajo biti preudarni in ustvarjalni, ko sledijo razvijajočim se sevom.
Odpornost na protivirusna zdravila se sprva pojavi zaradi spontane mutacije, ki omogoča številnim virusom, da preživijo učinke zdravil. Ta mutacija se nato prenaša na naslednje generacije. Obstaja več načinov, na katere mutacija naredi virus imunski. Mutacija lahko povzroči, da virus ustvari obliko inhibitorja, ki bodisi spremeni ali inaktivira samo zdravilo. Virus lahko spremeni konfiguracijo mesta, na katerem bi se zdravilo običajno vezalo nanj za uničenje, zaradi česar se zdravilo ne more vezati nanj in ga napadati.
Presnovna pot virusa se lahko spremeni, kar mu omogoča, da najde alternativne načine okužbe gostitelja, tako da posebej zasnovano zdravilo postane neučinkovito. Končno lahko virus zmanjša prepustnost, kar zmanjša sposobnost zdravila, da se kopiči v dovolj velikih količinah, da ga premaga. Ker se te lastnosti prenašajo skozi generacije virusa, je rezultat sev, odporen na zdravila. Virusni sevi lahko postanejo odporni na eno ali več zdravil, kar povzroči superbug.
Protivirusna odpornost je pomemben problem, ker zdravnikom veliko otežuje učinkovit boj proti virusom. Virusi, ki so bili nekoč ozdravljivi, nenadoma postanejo neozdravljivi, medicinska skupnost pa ima težaven boj, da bi poskušala slediti. V pogojih, kot so HIV, tuberkuloza in gripa, je treba nenehno raziskovati in ustvarjati nova posamezna in kombinirana zdravila, da bi obdržali bolezen pod nadzorom. Celo virusi, kot je stafilokok, ki je bil zlahka zdravljen, so razvili odporne seve. Obstajajo pomembne posledice tako za imunosupresivne bolnike kot za morebitne pandemije z odpornostjo proti virusom.
Odporne virusne seve v veliki meri povzroča prekomerno predpisovanje antibiotikov in protimikrobnih sredstev za bolezni, s katerimi bi se bolnik lahko boril naravno. Ta zdravila se pogosto jemljejo tudi neodgovorno, pri čemer bolniki prenehajo jemati zdravila, preden so opravili celoten predpisani tečaj. To posledično povzroči, da nekateri virusi preživijo in postanejo odporni. Kriva je tudi pretirana uporaba domačih čistilnih sredstev, saj so običajni virusi nenehno izpostavljeni izdelkom, vendar niso vedno ubiti, kar omogoča, da sevi razvijejo odpornost.
Proti virusni odpornosti se borimo s preudarnim in varčnim predpisovanjem zdravil s strani zdravnikov in močnim priporočilom, naj bolniki jemljejo celoten potek vseh predpisanih zdravil. Pri zdravljenju okužb, kot je HIV, se istočasno uporablja tudi več zdravil, z upanjem, da virus ne bo postal odporen na vse, čeprav se to zgodi. Končno se uporablja fagoterapija, kjer se bakteriofagi sproščajo v pacienta, da zaužijejo in uničijo virus.