Učinki klomifena pri moških so povečana proizvodnja testosterona in s tem povečana proizvodnja sperme. Zdravilo deluje tako, da moti sistem, ki običajno reče hipofizi, da preneha proizvajati testosteron. Ta sistem vključuje hipofizo v možganih in Leydigove celice v modih. Študije so pokazale, da uporaba klomifena pri moških ni tako učinkovita kot pri ženskah, vendar je to skladno s podatki, ki kažejo, da je manj verjetno, da bodo pari zanosili, če mora moški uporabljati zdravila za neplodnost namesto ženske. Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) ni odobrila klomifena za uporabo pri moških.
Razumevanje učinkov klomifena pri moških zahteva splošno znanje o procesu proizvodnje testosterona. Hipofiza sprošča hormon, imenovan luteinizirajoči hormon (LH), ki se prenaša v Leydigove celice v modih in služi kot kemični prenašalec. Leydigove celice prejmejo LH in začnejo proizvajati testosteron, ki ga črpajo v telo. Testosteron, ki se sprošča v telo, se pretvori v estrogen, ki se vrne nazaj v hipofizo. Hipofiza vzame presežek estrogena kot signal za zmanjšanje proizvodnje LH in s tem testosterona.
Uporaba klomifena pri moških moti ta proces. Zdravilo preprečuje, da bi estrogen dosegel hipofizo, zaradi česar hipofiza misli, da v telesu ni dovolj testosterona. Hipofiza pošlje več LH navzdol v Leydigove celice v modih, ki se odzovejo tako, da tvorijo še več testosterona.
Stranski produkt tega hormonskega procesa je privedel do uporabe klomifena za povečanje števila semenčic pri moških in izboljšanje kakovosti sperme. To se lahko pojavi kot posledica presežka testosterona, ki ga proizvajajo Leydigove celice. Dodaten testosteron popravi raven hormonov, kar lahko vodi do bolj zdrave sperme.
Kljub pozitivnim rezultatom testov o učinkih klomifena pri moških, zdravilo še vedno ni odobreno FDA za uporabo pri moških. To je zato, ker je podjetje, ki je prvotno zaprosilo za odobritev, to storilo posebej za uporabo zdravila pri ženskah. Raziskave so pokazale, da pari, pri katerih moški potrebuje zdravljenje za plodnost, zanosijo le 20 do 25 odstotkov časa, v primerjavi z 20 do 60 odstotki, ko ženska jemlje zdravljenje.