Toleranca na opioide je proces nevroadaptacije, ki povzroči, da opioidna zdravila postanejo manj učinkovita kot analgetiki pri določenem odmerku. Fenomen desenzibilizacije se pri različnih bolnikih pojavlja ob različnih časih in je tudi bolj izrazit ter vpliva na stvari, kot sta razpoloženje in koncentracija, pri bolnikih, ki so dovzetni ali imajo komorbidno duševno bolezen s svojo bolečino. Stopnje tolerance na opioide so običajno opažene pri bolnikih, ki jemljejo opioidna zdravila več kot nekaj tednov. Najhujša desenzibilizacija in toleranca sta opaženi pri bolnikih, ki so jemali visoke odmerke opioidov dalj časa, ne redko več let. V teh primerih je nevroadaptacija, predvsem zmanjšanje regulacije opioidnih receptorjev, običajno najhujša in pogosto zahteva daljše obdobje zmanjšanja zdravil, da se izognemo bolečim odtegnitvenim simptomom opioidov.
Bolniki lahko po začetnem odmerku pokažejo nepričakovano neobčutljivost na opioidno zdravilo, kar se imenuje prirojena toleranca na opioid. Prirojena toleranca je običajno genetsko povezana in uporaba drugačnega zdravila, ki deluje na nekoliko drugačen način, se običajno izkaže za uspešno pri obvladovanju bolečine. Farmodinamična toleranca, ki jo opazimo, ko je prisotna nevroadaptacija, je odgovorna za večino primerov tolerance opioidov in s tem povezanih zapletov prebijajoče bolečine, povečanja izkušenj s stranskimi učinki in potrebe po povečanju odmerka opiatov na nevaren prag. Nevroadaptacija pri farmodinamični toleranci se pojavi, ko se peptidi, opioidni receptorji in signalni mehanizmi spremenijo kot odziv na kronično izpostavljenost opiatnim zdravilom. Najpogostejša prilagoditev je znižanje regulacije receptorskih mest, specifičnih za opiate, kar povzroči zmanjšano gostoto aktivnih mest, ki so na voljo za pritrditev in presnovo opioidnih zdravil.
Odvisnost od opioidov ali nezmožnost zmanjšanja odmerka brez bolečih simptomov je tesno povezana s toleranco na opioide. Ko se opiat nenadoma prekine, so pogosti akutni odtegnitveni simptomi, kot sta huda disforija in bruhanje. Pokazalo se je, da je stopnja, do katere bolnik doživi odtegnitvene simptome, povezana s količino in vrsto zaužitih opioidnih zdravil. Na primer, metadon, opiatno zdravilo, ki se uporablja za blaženje odtegnitvenih simptomov, je v tej vlogi učinkovitejše od drugih zdravil, saj ima bistveno dolgo razpolovno dobo. Zdravila s krajšo razpolovno dobo, kot je hidrokodon, na primer, lahko hitreje privedejo do odvisnosti od opioidov in odtegnitveni simptomi se razvijejo v krajšem času.
Mehanizem tolerance na opioide ni popolnoma razumljen, kar je deloma posledica številnih podtipov opiatnih receptorjev. Najpogosteje prizadeti receptorji vključujejo mu, delta in kappa, ki jih je mogoče nadalje razvrstiti v več podtipov, kar prispeva k kompleksnosti, ki je povezana z vprašanji tolerance in odvisnosti od opioidov. Vsako opioidno zdravilo deluje tako, da se veže na edinstveno kombinacijo receptorjev, zaradi česar nekateri zdravniki zdravijo težave s toleranco s pogostim menjavanjem zdravil.