Depresija, odporna na zdravljenje (TRD) je izraz, ki se uporablja za opis primera velike depresivne motnje, za katero se zdi, da se ne odziva na konvencionalno zdravljenje depresije. Klinična psihiatrija je skovala izraz je leta 1974, ko se je elektrokonvulzivno zdravljenje obsežno uporabljalo za zdravljenje resnih depresivnih motenj, za katere se je zdelo, da so imune na kognitivno-vedenjsko terapijo (CBT) in zgodnje antidepresive. Z uvedbo bolj raznolikih antidepresivov je bil izraz spremenjen, da bi opisal hudo depresivno bolezen, ki se ne odziva na vsaj dve novejši antidepresivi. Zdravljenje TRD vključuje nekatere invazivne postopke, kot je stimulacija vagusnega živca, in tudi dodajanje drugih psihiatričnih zdravil. Nekateri zdravniki so opozorili tudi na sočasna fizična stanja, kot so kronične nazobronhialne alergije, ki lahko povzročijo kronične depresivne simptome, kot sta nemir in vznemirjenost.
Bolniki, ki doživljajo depresijo, ki je odporna na zdravljenje, pogosto občutijo olajšanje depresije z običajnimi antidepresivi in psihoterapijo, potem pa se simptomi depresije počasi vračajo. Nekateri bolniki ne čutijo začetnega olajšanja simptomov. Etiologija depresije, ki je odporna na zdravljenje, je sporna, nekateri raziskovalci menijo, da je posledica tega, da je bolnik pod nezmanjšanim čustvenim stresom, ki ni bil temeljito obravnavan, medtem ko drugi menijo, da večina primerov izvira iz nepravilnega jemanja zdravil, obstoja dodatnih zdravstvenih ali psihiatrična bolezen ali popolna napačna diagnoza stanja. Bolezen, za katero velja, da je najpogosteje napačno diagnosticirana kot TRD, je bipolarna motnja, pri kateri preprosto zdravljenje z zdravili ne obravnava vseh kliničnih simptomov.
Prva obrambna linija pri zdravljenju TRD je pogosto dodajanje atipičnih antipsihotikov, kot je aripiprazol. Sedativne lastnosti atipičnih antipsihotikov včasih zmanjšajo vznemirjenost pri kronično depresivnih bolnikih. Depresija, ki se kaže z vznemirjenostjo, bo včasih kasneje diagnosticirana kot bipolarna bolezen, ker je ta simptom lahko znak manije. Vendar pa je zdravljenje z atipičnimi antipsihotiki škodljivo za nekatere bolnike, saj lahko zdravilo dejansko poslabša simptome depresije.
Stimulantna zdravila, kot sta metilfenidat in amfetamini, se lahko uporabljajo tudi za povečanje antidepresivov in psihoterapije pri depresiji, odporni na zdravljenje. Zdravljenje je najbolj učinkovito pri bolnikih, ki nimajo visoke stopnje vznemirjenosti ali nemira. V odsotnosti teh simptomov lahko stimulacija centralnega živčnega sistema pomaga bolnikom, ki imajo občutno pomanjkanje motivacije in želje. Nekateri psihiatri pa neradi eksperimentirajo s terapijo, ki temelji na stimulansih, ker imajo poživila velika možnost zlorabe. Druga zdravila za stabilizacijo razpoloženja, kot je litij, se pogosto preizkušajo tudi v primerih TRD.